鼻咽癌的预警信号有哪些?如何诊断治疗?有哪些新的治疗方案?

鼻咽癌的预警信号有哪些?如何诊断治疗?有哪些新的治疗方案?

尽管全球范围内,鼻咽癌不属于常见恶性肿瘤,但其发病率具有明显的地域分布特征,在北非和东南亚地区属于常见肿瘤。鼻咽癌的发病年龄大多在40岁~60岁之间,男性多于女性。

我国是鼻咽癌的高发国家之一,流行病学数据表明,全世界约80%的鼻咽癌都发生在我国,且明显呈现出南高北低的地域差异,我国南方沿海地区鼻咽癌的发病率在世界居于前列。鼻咽癌又被称为“广东瘤”,是全球极少数以地区命名的肿瘤之一。在所有肿瘤当中,广东鼻咽癌发病率最高,每10万人当中大约有30人患有鼻咽癌,发病率占全国的60%。其四大风险因素有:

早期鼻咽癌患者症状隐匿且不典型,极难发现,确诊时大多患者已是局部中晚期。目前针对鼻咽癌的早筛尚缺乏特异性、高性价比的筛查工具,无法有效筛查出早期患者。大部分患者在就诊时会出现以下主要症状,因此当出现以下症状时需要提高警惕:

鼻咽癌以鳞癌最为常见,约占95%以上,病理分为角化性癌、非角化性癌以及基底细胞样癌三类,以非角化性未分化型癌为主,其次是非角化性分化型癌和角化性癌。偶见鼻咽腺癌、类癌、腺样囊性癌等。角化癌多有烟酒嗜好,在非流行地区更常见。非角化癌占鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)的大多数,与基因易感性、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染等有关。根据上皮分化程度,非角化癌细分为未分化型与分化型,二者预后并无显著差异。原位杂交检测EB病毒编码的小RNA(Epstein-Barr virus-encoded RNA, EBER) 阳性者多为非角化癌,预后较好。另外表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)过度表达,可使肿瘤细胞的侵润性和转移性增加,对放化疗的敏感性下降,预后欠佳。

随着影像技术的快速进步,MRI 已取代CT成为鼻咽癌分期的标准。近年来,包括弥散加权、灌注扫描等功能影像开始广泛运用于临床,研究发现DW-MRI 可以评估肿瘤治疗疗效、多维度MRI图像特征建模能更好地预测预后和动态CT值预测腮腺等正常器官损伤的程度。多种新型造影剂的PET-CT和 PET-MRI 也为精确分期提供了可能。目前基于TNM分期系统可较好的指导临床治疗,但也存在不少问题:①证据级别较低,多数为回顾性文章和 III/IV 级证据。②涵盖信息不全,部分结构侵犯归属不清,如腮腺淋头颈部肿瘤淋巴结等。③预后因素不全,TNM分期中未包含体液(血、尿、唾液等)内 ctDNA、CTC、Exsome 及EB病毒复制等重要生物学信息,未能精确映射不同患者的肿瘤生物学特性。全程实现精准扫描肿瘤,治疗前的肿瘤识别、治疗中的疗效判定、治疗后的残留灶确定,均会决定治疗策略,影响患者预后。

对我国而言,鼻咽癌有其“特殊性”,主要有三:①代表中国:中国发病率最高,在国际上有线%的鼻咽癌患者在我国,全世界鼻咽癌诊疗要看中国,来自中国的成果不断刷新国际指南。②代表放疗技术发展状况:鼻咽癌是放疗行业的“麻雀”,却因解剖复杂,正常器官多而成为放疗技术适形性的生动写照,精确放疗体现地淋漓尽致。③代表机构综合诊疗水平:对于一个医院(中心)或一个放疗机构,以放射治疗为代表的综合诊疗水平在鼻咽癌上得以体现。精确分期、精确诊疗策略、多学科讨论在鼻咽癌诊疗中至关重要,也是突破瓶颈的重要手段。

放射治疗一直是治疗鼻咽癌的首选方法。原因是多数鼻咽癌为低分化癌,对放射线的敏感性高,并且原发灶和颈部淋巴引流区域容易包括在照射野内。放疗的主要类型主要有以下四种:

①外束放射治疗:调强放射治疗 (IMRT) 可以提供更精准有效剂量的治疗,同时减少对健康细胞的损伤并减少副作用。ASCO 建议所有 II 期至 IVA期鼻咽癌患者进行 IMRT。

②质子治疗:质子治疗是一种使用质子线而不是 X 射线的外束放射治疗。在高能量下,质子可以摧毁癌细胞。质子疗法可用作治疗颅底某些肿瘤更加方案,以降低对附近结构(例如眼睛中的视神经和脑干)的辐射剂量。对于靠近中枢神经系统部分(包括大脑和脊髓)的晚期 NPC,质子治疗也是很好的选择。

③立体定向放射治疗:立体定向放射治疗(SBRT)精确地对肿瘤进行放射治疗。适合治疗已长入颅底的肿瘤或在脑或颅底复发的肿瘤。

④内放射治疗:植入放射性粒子进行放射治疗属于内照射。治疗鼻咽癌时,医生会在癌症部位植入含有放射性物质的微小颗粒。这种方法最常用于治疗首次复发的鼻咽癌或原始肿瘤。

鼻咽癌的放疗常见的副总用包括治疗区域皮肤发红或过敏、口干或唾液腺受损引起的唾液变稠、骨痛、恶心、疲劳、口腔溃疡、喉咙痛、疼痛或吞咽困难,淋巴水肿,由于人的味觉变化导致食欲不振,由于中耳积液导致听力下降,以及由于放射治疗对耳道的影响而变干的耳垢积聚。

放射治疗也可能导致甲状腺功能减退,这会导致人们感到疲倦和行动迟缓,并导致体重增加。因此,每个接受颈部放射治疗的人都应该定期检查甲状腺。

手术治疗对患者的健康有一定影响,应该选择合适的对象。病理类型为高分化鳞癌或腺癌以及其他对放射不敏感的癌瘤,病灶局限在顶后壁或前壁,全身无手术禁忌症者可考虑对原发病灶的切除。对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者均不宜手术治疗。

化疗也是中晚期鼻咽癌常用的治疗方法,常与其他治疗方法同时使用。研究发现,鼻咽癌95%以上属于低分化癌和未分化癌类型,恶性程度高、生长快,容易出现淋巴结或血道转移。鼻咽癌确诊时75%的病人已属于Ⅲ和Ⅳ期,病期愈晚,远处转移机会愈多,预后亦愈差。放射治疗是一种局部治疗方法,不能预防远处转移,因而合并应用化学物或几种药物联合治疗,可能使肿瘤缩小或消灭微小病灶,提高治疗效果。

以氟尿嘧啶联合顺铂/卡铂的FP方案占据了晚期鼻咽癌一线治疗标准的地位长达半个世纪,2016年张力教授牵头了吉西他滨联合顺铂/卡铂的GP方案对比FP方案的三期对照研究,发现GP方案无论在PFS还是ORR方面均比传统的FP方案有明显获益;至此GP方案成为晚期鼻咽癌化疗一线治疗的新标准,即便如此,该方案的有效率为64.1%,PFS 7.0月,而且一线GP方案化疗中位生存期难以超越30月;近年来虽然免疫检查点抑制剂在晚期鼻咽癌的二线%的有效率,但在总有效率方面未能超越GP方案的有效率,所以现阶段复发转移鼻咽癌一线免疫治疗主要模式以PD-1单抗联合GP方案化疗为主,目的是希望这样的联合能起到一加一大于二的结果。

ASCO(美国临床肿瘤学会) 建议在以下情况下对 II 期至 IVA期鼻咽癌患者进行化疗:

②对于尚未扩散到淋巴结的II期肿瘤,如果有癌症可能扩散的迹象,仍可提供化疗。

③对于III期至IVA期鼻咽癌,推荐诱导化疗加放化疗或放化疗加辅助化疗。

诱导化疗是第一种旨在治愈鼻咽癌方法。在放化疗前进行诱导化疗。放化疗后给予辅助化疗。

④对于不累及淋巴结的大型III期肿瘤,推荐放化疗联合或不联合诱导或辅助化疗。

需要注意的是,当放疗化疗同时治疗鼻咽癌时,应尽可能使用顺铂、奈达铂(Aqupla)、卡铂或奥沙利铂(Eloxatin)。

化疗也会引起相关的副作用,常见的有疲劳、恶心、呕吐、脱发、口干、腹泻、便秘和食欲不振。

此外,化疗会削弱免疫系统并导致口腔溃疡,从而导致感染。一般来说,化学疗法与放射疗法相结合会增加这些副作用。由于这些副作用,在治疗期间可能需要营养支持。

复发/转移鼻咽癌的二线年前无标准治疗方案,以往都采用单药化疗或姑息支持治疗;主要原因在于传统的化疗往往疗效低,且毒副反应严重,患者往往无法耐受;基于此,全球的研究者不断探索适合此部分患者的治疗方案;其中最有前景的是单药免疫检查点抑制剂治疗。Keynote 028 是一项帕博利珠单抗单药治疗 PD-L1阳性实体瘤中的研究,主要入组标准治疗失败的复发/转移实体瘤,该研究包括了27例鼻咽癌,超过 70%的患者至少接受过三线或以上的治疗。研究发现在PD-L1表达阳性的标准治疗失败的复发/转移鼻咽癌取得了25.9%的有效率,免疫治疗相关不良反应主要为皮炎,发热和关节痛及甲状腺机能减退等,未发生治疗相关死亡事件。通过这个单臂的小样本研究,拉开了免疫检查点抑制剂在鼻咽癌中的实践。

鼻咽癌尤其是与EB-V 相关的往往被认为是免疫的“热肿瘤”,基质中富集了大量的免疫细胞;另外一方面,通过全外显子和单细胞测序发现鼻咽癌的抑制剂性免疫微环境,存在大量功能失活和耗竭的 CD8+细胞,及过表达抑制性免疫免疫检查点如 PD-L1, LAG3, TIM3, TIGIT 和 CTLA4 的效应 T 细胞(Teff);以上述免疫检查点为靶点的免疫治疗研究如火如荼的开展中,其中最先取得突破的是以 PD-L1 为靶点的 PD-1 单抗的研究数据最为充分,成果即将改写鼻咽癌系统治疗的规范。目前两大免疫检查点抑制剂已经在中国上市用于鼻咽癌的治疗。

2021年2月19日,国内自主研发的PD-1药物特瑞普利单抗注射液(拓益)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的治疗,成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗,实现了该领域内免疫治疗零的突破。临床数据显示,特瑞普利单抗二线治疗鼻咽癌客观缓解率ORR为20.5%,疾病控制率(DCR)为40.0%,中位总生存期(OS)是17.4个月。

2021年4月29日,国产PD-1免疫治疗药卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)获批治疗鼻咽癌,具体的适应症是:用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。这是鼻咽癌的第二个PD-1疗法。临床数据显示:卡瑞利珠单抗的客观缓解率(ORR)是28.2%。中位DoR(缓解持续时间)还没有达到,12个月DoR率为53.7%。最重要的指标——中位总生存期(OS)为17.1个月。

光免疫疗法,是由日本科学家发明的一种将对人体无害的光 (近红外光)和免疫疗法结合的最新疗法。该疗法是一种拥有双重效果的最新疗法。能够通过光线照射破坏癌细胞的效果,同时唤醒针对体内其他癌细胞的免疫反应。

2020年9月,日本厚生劳动省批准了全球首个用于治疗头颈部恶性肿瘤的光免疫静脉注射药物。2021年1月末,日本医院正式开展针对头颈部癌患者的“光免疫疗法”临床治疗,为全世界患者开启治疗新篇章,作为头颈癌的一种,也为鼻咽癌患者提供了一种新的治疗选择。

目前这种日本技术的肿瘤光免疫治疗方法已经向美国 FDA提交,希望这项新技术能够顺利上市为更多的患者带来福音。希望进行光免疫疗法的患者,可以预约国际远程会诊咨询。

2020年3月初,世界上第一台BNCT设备正式获得了日本厚生劳动省的医疗设备批准。2020年3月25日批准了由STELLA PHARMA CORPORATION开发的全球首个硼药物Steboronine也获得了日本厚生劳动省的批准,至此,硼中子俘获疗法正式获批上市,并在当天进行了首次治疗。

硼中子俘获治疗是当前最新的一种放射线疗法,是通过点滴注射含硼化合物,这种化合物和癌细胞有很强的亲和力,进入人体后迅速聚集于癌细胞内(相当于是我们做PET扫描时的显像剂),然后用一种超热中子射线个小时左右。中子与进入癌细胞内的硼能产生很强的核反应,释放出一种杀伤力极强的射线,从而达到从癌细胞内部爆破癌细胞的效果。同时,因为中子线的特征是射程很短,只有一个癌细胞的长度,所以杀死癌细胞的时候几乎不会伤害到周围组织。

目前,日本只接受头颈癌患者(包括口腔癌,鼻咽癌,喉癌等),无法从标准治疗中获益或初治的患者。大家如果还有更多想咨询的问题,可以致电全球肿瘤医生网医学部申请日本硼中子俘获疗法专家会诊。

鼻咽癌的诊疗已经在致病因素、诊断手段、放疗技术、系统治疗药物等方面都取得了巨大成绩,患者获得了长期生存,中国声音也在国际舞台上绽放。但是,随着5年、10年生存率的日益升高,远期并发症和生存质量给我们提出了更高的要求,鼻咽癌的诊疗也到达了瓶颈阶段。与此同时,早期诊断的试剂研发、多模态功能图像的快速发展、精确放疗的设备研发、新型低毒高效药物的开发等又为未来提供了无限可能。

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