2022年艾滋病治愈研究综述

2022年艾滋病治愈研究综述

在每次国际艾滋病协会会议之前,有许多会前会议。研究人员和治疗活动家最期待的一个是由“走向艾滋病毒治愈”研究联盟运营的。

其中一个问题是,尽管 – 蒂莫西·雷·布朗(Timothy Ray Brown)在2009年报道的治愈方法 – 是一个概念证明,并立即将治愈艾滋病毒重新确立为一个严肃的研究目标,但它是通过骨髓移植完成的。它永远不能应用于那些不需要这种手术来治愈癌症的人。

今年的方案反映并围绕着一份旨在解决这一问题的文件进行编排。艾滋病毒治愈的研究重点:国际艾滋病协会2021年全球科学战略于去年12月发表在《自然医学》杂志上,提出了一系列需要回答的问题,以便更接近安全,负担得起且大规模适用于世界上每个艾滋病毒感染者的艾滋病毒治疗方法。这不是第一篇关于治疗研究重点的此类论文,而是迄今为止最知情的论文。

会议首先由该论文的两位合著者进行了两次演讲:即将上任的IAS主席Sharon Lewin教授和该论文主要社区顾问HIV i-Base的Simon Collins。

勒温说,研究重点论文本身源于加利福尼亚州阳光之乡中心(Sunnylands Center)的一次会议上的讨论,该中心是一个撤退和讨论中心,更多地被顶级政客使用。在这里,讨论了HIV治愈的“目标产品概况”(TPP)的概念,2020年在《柳叶刀HIV》上发表了论文。

TPP是一个首字母缩略词,我们未来可能会更频繁地遇到,它意味着一种产品,它充分结合了功效、安全性、可负担性、可及性和可接受性,值得在科学、实践、财务、文化和道德上向前推进。

西蒙·柯林斯说,对艾滋病毒感染者的意见的反复调查表明,治愈疗法需要是安全的;在所有环境中都负担得起;同样有效,包括对非B型HIV亚型患者;易于访问且易于应用;和永久的。最后一个标准意味着人们不能再次感染艾滋病毒,这意味着T细胞免疫或具有类似疫苗特性的治疗方法。

调查并没有表明太多的担忧,因为它需要成为一种只有一次的疗法。有了COVID疫苗,人们已经更加习惯于定期加强剂,正如柯林斯所说,“通过持久的抗逆转录病毒治疗和PrEP,我们无论如何都可能接近类似于治愈的方法。

但《柳叶刀》的HIV论文承认,TPP的规格可能会随着时间的推移而改变,因为产品越来越接近TPP的理想属性。例如,第一代人可能不遵守长期使用抗逆转录病毒疗法(ART)所要求的严格安全性。

研究重点列出了一组需要回答的问题 – 对于本文的其余部分,我们将使用它作为治疗会议或主要会议期间讨论的主题的介绍。

这是HIV治愈研究的中心话题。最初的希望,即艾滋病毒最终会在长期治疗的压力下消失,在1999年破灭了,当时确定一小部分艾滋病毒作为“储存库”隐藏在免疫系统内长寿记忆细胞中,建立终身感染。

尽管我们对储库的了解比我们所知多得多,并且已经使用先进的遗传技术来估计个体中含有HIV的细胞数量,但我们仍然不知道哪些细胞通常构成储库的一部分,包括难以进入的细胞,例如神经系统中的细胞。在世界不同地区,它甚至可能看起来不同,这取决于主要的HIV毒株和不同的宿主特征。

我们没有一个简单的方法来计算个体中含有HIV DNA的细胞数量。我们确实知道它通过细胞分裂来保持自身,因此当旧细胞死亡时,相同HIV DNA的新克隆仍然存在;但我们不知道是什么促使细胞分裂,以及分裂是否可以关闭。我们确实知道很多HIV是有缺陷的,不会产生新的病毒,但我们不知道纯粹的机会或特定因素是否促使HIV变得有缺陷或最终到达无法激活的地方。我们不知道有缺陷的HIV DNA是否以及在多大程度上仍然会产生病毒蛋白,这些蛋白可能导致炎症状态,或者相反,维持对HIV的有用免疫反应。

在这种背景下,在主要会议上宣布了一种新的测定方法,该测定法有史以来第一次可以最终区分免疫系统中的普通T记忆细胞和含有隐藏HIV DNA的细胞,以及它们的遗传状态,标志着一项重大进展。

在会议上宣布了加利福尼亚州治愈艾滋病毒的第五个人,增加了Timothy Ray Brown,Adam Castillejo以及德国纽约和杜塞尔多夫的人,后者有传言说正在考虑上市。但这些都是干细胞移植,其中对HIV的免疫系统被抗性HIV的免疫系统所取代。

可以说更有趣的是,因为在这个阶段对更多的人来说更可行,是专注于长期缓解而不是完全根除的技术。

首先,有像Loreen Willenberg和Esperanza患者这样的特殊精英控制者,他们能够从一开始就完全控制他们的HIV感染,而不需要抗逆转录病毒治疗。

在治疗会议上,巴塞罗那irsiCaixa艾滋病研究所的Javier Martinez-Picado教授去年报告了有助于控制HIV病毒水平的治疗性疫苗e的有希望的结果,他说,尽管这些特殊病例很少见,但文献中的报道比这两个更多。

“我们开始看到一种清晰的表型:对HIV的弱抗体反应,但强烈的细胞反应,以及有缺陷的病毒。

2012年报告了四人 – 其中包括Loreen Willenberg病例的第一份报告。他们感染艾滋病毒1至14年,没有可检测到的病毒载量。他们与其他精英控制者不同,后者具有对HIV具有强烈反应性的CD8细胞,免疫系统具有较弱但非常广泛的反应 – 换句线细胞对可能出现的各种HIV变体敏感。他们避免了有时会导致“普通”精英控制者中其他疾病的炎症。

2020年西班牙报告了另外三例病例。这三者在没有任何治疗的情况下都保持了无法检测到的病毒载量很长一段时间 – 25年,28年和29年。他们的HLA基因中都有保护性变异,在非控制者中,这些变异使艾滋病的进展较慢,并且对HIV具有强烈而广泛的CD8 T细胞反应。HIV DNA可以在他们的细胞中找到,但它都是有缺陷的;在大多数情况下,控制病毒进入和基因复制的pol和env基因不存在。

研究人员推测,CD8对HIV的控制可能使其走向复制性无能,但也发现证据表明,他们最初感染的HIV在将自身附着在CD4 T细胞上的能力很差。

2020年,第二篇论文研究了Loreen Willenberg细胞中剩余的病毒DNA,但也研究了另一个特殊控制器中的病毒DNA。这加强了其他发现,即这些人经历了一种免疫监视形式,这种免疫监视已经剔除了含有复制能力的HIV的细胞,只留下HIV DNA被流放到所谓的“基因沙漠”的细胞:基因组的一部分永远不会被激活。

对于Esperanza患者,我们发现了九个特殊的控制者,他们似乎处于活动性HIV感染的长期缓解期,并且可能终身缓解,尽管2012年论文中的两个已经失去了随访。值得注意的是,其中至少有四名是女性(在一名患者中,他们的性别没有具体说明)。我们知道,即使HIV感染过程正常,女性也倾向于发展较低的病毒载量,可能是因为荷尔蒙的影响。

有了这些杰出的人,我们开始看到一个清晰的表型:对HIV的微弱抗体反应,但强烈的细胞反应,以及一种有缺陷的病毒,它可能从一开始就是一个糟糕的复制者,但现在是致命的缺陷。

Martinez-Picado还描述了一组单独的“病毒血症非进步者”。在没有ART的情况下,这些维持了显着的病毒载量,但也在很长一段时间内保持相对正常的CD4计数。

一项比较了其中19人与24名正常进展者的研究出现在艾滋病2022年的海报上(见参考文献中的Bayón-Gil)。他们确实取得了进展,但进展非常缓慢。CD4计数低于500的平均时间在正常进展者中为三年,但在病毒血症性非进展者中为17年,因此它们可能更好地描述为“缓慢进展者”。

它们的特征是CD4 T细胞中对HIV的免疫反应正常,但与特殊的精英控制器不同,CD8 T细胞活性低。他们的CD4细胞缺乏CCR5共受体细胞表面分子,这表明他们的状态是一个中途之家,在一些对HIV具有天然免疫力的人中完全缺乏CCR5,这在布朗和卡斯蒂列霍等移植病例中被设计。

第三组控制者可能是最有趣的,因为它们可能是数量最多的,尽管除非他们停止HIV治疗,否则我们将不知道有多少。这些是治疗后控制者,他们有一个相对正常的HIV感染初始过程并开始ART,但是当他们停止ART时,他们的病毒不会重新出现。

据推测,目前接受抗逆转录病毒治疗的人中,多达14%或只有2%,可能是治疗后控制者。去年宣布了一个(“布宜诺斯艾利斯患者”)和AIDS 2022听说了一名来自巴塞罗那的妇女,自停止ART以来,她已经保持了15年的病毒控制。

她可能被描述为患有“ART++”,因为作为临床试验的一部分,除了正常的ART之外,她还接受了四种不同的免疫调节药物(有关完整描述,请参阅我们的报告)。在试验的20名参与者中,她是唯一一个在ART中保持长期病毒控制的人,因此很难知道是否将她的控制归因于额外的治疗。

然而,她的表型很有趣,与杰出的精英控制器非常不同。像布宜诺斯艾利斯的病人一样,她也有典型甚至严重的初始HIV感染。她的CD4 T细胞对HIV具有免疫力,她的病毒DNA被证明会产生复制能力强的病毒。

但她的细胞免疫系统的CD8 T细胞和她的先天免疫系统的自然杀伤(NK)细胞都被证明对HIV具有特别强的活性。她有特别高水平的两种细胞亚型,称为γ-delta CD8 T细胞和G2C +记忆样NK细胞。即使她的控制是通过额外的治疗实现的,这些控制者表型也很有趣,因为它们指出了如何在其他人中诱导病毒控制的方法。

在治愈会议上,我们被重新介绍给另一位治疗后控制者 – 一名南非男孩,他最后一次报道他是在ART中保持病毒控制8.5年的时间。他现在13岁,在没有抗逆转录病毒治疗的情况下仍然有无法检测到的病毒载量。他正在进行一项研究,该研究在婴儿出生后不久就给婴儿提供了ART,当他在一岁时被取下时,他仍然无法检测到。

自上次报道以来,他又进行了一次HIV蛋白质印迹检测抗体,发现对两种HIV蛋白的抗体反应非常弱但可检测到。他的HIV基因组和他的一些宿主基因的活性已经测序。未发现具有复制能力的 HIV。他对HIV的免疫反应很弱,但编码PD-1的基因非常活跃,PD-1是一种“免疫检查点”细胞表面蛋白,迫使免疫细胞进入潜伏期。

有趣的是,PD-1抑制剂迫使含有HIV DNA的免疫细胞从隐藏中出来,已被研究为HIV的可能免疫疗法,但这一发现表明,维持PD-1定向潜伏期可能比唤醒它更好。

Deborah Persaud教授是最早在“密西西比婴儿”儿童中提出治疗后病毒控制时间延长的研究人员之一,该婴儿能够远离ART两年。她强调,治愈研究对儿科艾滋病毒特别重要。

首先,儿童在获得标准抗逆转录病毒治疗方面正在遭受损失:2022年联合国艾滋病规划署的报告显示,虽然全球70%的艾滋病毒感染者正在接受抗逆转录病毒治疗并受到病毒抑制,但只有54%的儿童接受抗逆转录病毒治疗。COVID疫情限制了使用产科和儿科设施,使这种情况更加恶化。

在治疗研究中,也有积极的理由将儿童作为受试者进行研究。婴儿的感染日期和ART开始日期是准确的,他们可以在感染后不久给予ART。儿童的未分化“幼稚”T细胞比效应T细胞多得多,这意味着,随着细胞在儿童期和青春期分化然后死亡,HIV潜伏库往往随着它们而缩小。这意味着可能更容易在儿童中诱导深度和不可逆的潜伏期。

一项针对HIV感染儿童的长期缓解研究是IMPAACT p1115,该研究始于2015年,但其阶段要到2028年才能全部完成。它旨在为大量在出生前感染的婴儿提供几种不同的ART即时方案,包括在一侧组中广泛中和抗体(bNAb)VRC01。在六个月内达到检测不到的病毒载量并再维持14个月的儿童有资格在五岁之前的任何时间停用ART,以查看他们是否仍然无法检测到。

AIDSmap报道了去年在儿童中使用bNAbs的一项规模小得多的研究。Tatelo研究使一组28名儿童中有44%能够在仅两个bNAbs的方案中保持病毒检测不到,没有ART,至少六个月。虽然Tatello不是为了证明缓解而设计的,但在儿童中使用bNAbs,以及改善依从性和病毒抑制,也可能使长期缓解的可能性更大。

HIV治愈的想法是阻止病毒复制并再次引起免疫损伤,而无需不断治疗。但是,实现这一目标的可能途径仍然不是一个,而是几个。

研究人员正在研究基因疗法,这些疗法可以精确地靶向并杀死HIV感染的储库细胞,而没有其他细胞,或者基因疗法可以在细胞内工作并且可以剪断病毒代码。但这些可能还需要很多年的时间。

与此同时,另外两个主要策略被贴上了“踢杀”和“块和锁定”的标签。第一个旨在逆转储库细胞的潜伏期,从而改变它们对免疫系统的隐蔽性。第二个目标是做相反的事情;使储库细胞永久潜伏,无法产生病毒。

这两种策略的实现都不如听起来那么简单。通过“踢杀”,潜伏期逆转剂已经存在,并且已经在治疗研究中使用了十年。然而,那些可以耐受的,例如TLR-7激动剂vesatolimod和HDAC抑制剂,尽管它们唤醒HIV核DNA的程度开始转录成可测量量的RNA(蛋白质的活性模板),表达的病毒蛋白的量通常太小而无法被免疫系统“看到”,并且研究人员不得不发明可以检测它的免疫系统助推器。

相反,更强的潜伏期逆转剂,如有丝分裂启动子(细胞分裂启动子)会唤醒其他免疫细胞以及HIV感染的免疫细胞,潜在地诱导危险的免疫过度反应,可以将更多的HIV DNA播种到储库细胞中而不是将其清除,甚至可能导致癌症。

踢杀仍然是一种正在研究的策略,但现在正在寻找“杀死” – 对于免疫增强剂,如CAR T细胞,转基因T细胞,对HIV感染细胞比天然T细胞更敏感的转基因T细胞,以及可以清除治疗后控制器和具有已被唤醒的储液细胞的人中剩余的HIV感染细胞的治疗性疫苗。

对于“阻断和锁定”,问题在于,尽管有很多药物可以抑制基因表达 – 包括HIV逆转录酶抑制剂 – 但最初很难想象一种药物可以在撤回后很久诱导对HIV基因的永久锁定。最近的两项事态发展激发了对这一战略的更高希望。

首先,已经发现免疫系统对HIV感染细胞的选择性“修剪”在HIV感染期间自然发生 – 可能是在储库细胞分裂的时候。这导致存活细胞中剩余的HIV DNA被锁定在“基因沙漠”中 – 人类基因组中不是基因并且永远不会激活的部分。

因此,阻断和锁定在某些人中自然发生,这意味着正确的治疗疫苗可以使其在更多的人中发生。

其次,已经发现了一种药物 – DCA(双脱氢皮质抑素A)。这是一种抑制剂,tat是HIV的“kickstart蛋白”,这是病毒生命周期中第一种,开始并扩增病毒复制。

DCA可能对储库细胞制造HIV的能力产生持久影响。目前尚不清楚它究竟是如何做到这一点的,但看起来抑制tat似乎在一个称为甲基化的过程中将DNA“打结”在RNA转录通常应该开始的位点之前的位置。

在治疗会议上,这两种明显相反的策略由两种表现来说明,一种是tat抑制剂,另一种是tat启动子。

纽约威尔康奈尔医学院的Lishomwa Ndhlovu教授是一个名为HOPE的全球研究联盟的首席研究员,该联盟代表程序表观遗传学的HIV阻塞。tat抑制可能诱发的梗阻类型是表观遗传学的一个例子。

HOPE已经发现了至少一种新的小分子tat抑制剂,目前代号为44856,并且正在寻找其他抑制剂。

他们还在研究其他内源性逆转录病毒的遗传景观。因为逆转录病毒整合到我们的DNA中,它们成为我们基因遗传的一部分。大多数已经传给后代的人没有产生任何影响,因为它们已经被沉默了。HOPE正在做“遗传考古学”,在DNA中寻找关于这是如何发生的线索,看看它是否可以发生在艾滋病毒中。

除此之外,他们正在探索公开基因疗法的世界,以使用一种可以将STOP序列插入储库细胞HIV DNA的疫苗。这听起来像是蓝天科学,但他们已经迈出了第一步,表明至少在小鼠中,他们的实验性递送疫苗完全针对储库中的正确T细胞。

与此同时,比利时根特大学的Marion Pardons博士概述了她的联盟在强生和强生公司的支持下所做的早期工作,该联盟正在使用tat蛋白的类似物,无论是否使用HDAC抑制剂anobinostat,以刺激细胞脱离潜伏期。

他们成功地诱导了从四名人类志愿者身上提取的CD4细胞,开始产生大量的p24衣壳蛋白 – 在第四代HIV测试中检测到的一种 – 而不会使它们分化成其他短命的T细胞品种,这些T细胞被HIV有效地感染并产生大量新病毒。

到目前为止,正在研究以这种方式产生的p24阳性细胞,以研究伴随其激活的遗传和表观遗传变化。使用单细胞测定,他们正在观察每个细胞中的前病毒是否有缺陷或能够产生具有复制能力的全病毒,以及它们整合到人类DNA中的位点在哪里。

这与最初“踢杀”的日子相去甚远,当时人们希望唤醒水库自然会导致自我治疗。有趣的是,看到明显相反的策略,这些策略旨在 – 在可能仍然相当遥远的未来 – 收敛于相同的技术,即能够切除或使宿主中产生整个病毒的特定长度的HIV DNA丧失能力。

如前所述,整个免疫系统的移植并不是一种治愈技术,不可能对多个人进行。但是可能有更温和的方法来改变人们的免疫系统,这样他们的T细胞对HIV的反应就不那么灵敏了,并且正在进行的复制停止了,从而耗尽了储库。在体外修改人们的T细胞,然后重新引入它们并不是一项新技术,于2011年首次尝试。但事实证明,很难维持修饰的T细胞群。

2019年,宾夕法尼亚大学的Pablo Tebas博士能够延迟一组试验参与者中的一些试验参与者的病毒“反弹”(可检测HIV病毒载量的重新出现),这些试验参与者在体外进行了基因改变,以缺乏CCR5共受体。他添加了环磷酰胺,这是一种免疫调节剂,可以减少受体中“天然”未修饰的T细胞的数量,因此改良的T细胞有更多的机会。

此后,Tebas进行了第三轮研究,放弃了环磷酰胺,但增加了对HIV敏感的CAR T细胞。

CAR T细胞在上一节中提到过。所有细胞的细胞表面自然都有受体分子,称为人白细胞抗原(HLA)蛋白,T细胞具有另一种称为HLA class 2的特殊类型。HLA的工作是帮助免疫系统的其余部分区分“自我”和“非自我”,换句话说,在没问题和不能接受并需要破坏的细胞之间。有时这些被病毒感染,但有时它们还有其他问题,比如癌细胞。细胞在HLA分子上显示它们内部蛋白质的片段,就像旗杆上的标志一样。

HLA系统的问题在于它不是万无一失的。有时它开始看起来像免疫系统的“非自我”,导致自身免疫性疾病。有时病毒会以这样的方式发生变异,以至于它们不再被“标记”——HIV可以做到这一点。细胞核内的任何东西 – 例如前病毒DNA – 都不会显示出来。有时HLA会“下调”,这意味着如果细胞没有感觉到任何错误,它们可能会停止显示HLA分子。

嵌合抗原受体(CAR)T细胞可以说是具有特殊能力的转基因“超级英雄”T细胞。在像接种疫苗这样的过程中,他们的HLA分子被替换为与HIV蛋白(或癌细胞蛋白或其他任何可识别为外来物)特异性和精细协调的受体,不下调,不能轻易突变,也不依赖于令人困惑的各种HLA基因来完成感知“敌方”细胞的工作。

在癌症治疗中,它们已经被用来杀死癌细胞。在HIV治愈研究中,它们不能直接攻击和杀死储库细胞。但在一项希望能够让人们摆脱ART的研究中,它们可以通过更快地感知和破坏或标记破坏开始产生HIV蛋白的细胞来帮助维持病毒控制。

在Tebas的新研究中,他的团队给六名参与者提供了两种修饰的T细胞:首先,缺乏CCR5共受体分子的T细胞,这在以前的研究中也被使用过,其次是CAR T细胞。他们给参与者输注这两种细胞加ART八周,然后把他们从ART中取出,只有当他们的病毒载量反弹到超过1000时,才重新启动它。

其中两名患者在治疗中断期间保持低病毒载量,另外四名患者反弹至低于六名参与者的对照组的水平,后者仅接受两次改良T细胞输注一次。其中一人将病毒载量保持在50以下16周,并且仍在研究中。

另一个反弹,但只有大约500个拷贝,在48周内只有一个病毒载量超过1000,并且没有重新开始ART。从本质上讲,修饰的T细胞似乎已经将这个个体变成了病毒控制者,尽管不是精英,因为它们的病毒载量是可检测的。

像Tebas那样开始称这个人为“费城病人”可能还为时过早,但它确实开始表明,在未来,我们可能能够用与布朗,卡斯蒂列霍和他们治愈的病人相当的方法控制艾滋病毒,但对系统要温和得多。

最后一句线年艾滋病治愈研讨会和相关演讲的报告不得不错过几个引人入胜的演讲 – 其中一项是两项针对艾滋病毒感染者的研究,他们患有晚期非艾滋病毒相关疾病,同意在死后对组织进行解剖,以测量不同器官中艾滋病毒DNA的数量。我们还排除了小组讨论。

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